Un equipo del Centro Nacional de Biotecnología (CNB) del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), en colaboración con la Universidad de Gotinga (Alemania), ha descubierto un mecanismo alternativo que permite a las células eliminar proteínas dañadas sin utilizar energía. El hallazgo, publicado en Science Advances, aporta una nueva perspectiva sobre los procesos de control de calidad proteica y podría tener implicaciones relevantes en enfermedades neurodegenerativas y cáncer.
La investigación, liderada por científicos del Centro Nacional de Biotecnología (CSIC), describe una vía de degradación proteica completamente distinta a la conocida hasta ahora. Tradicionalmente, el sistema celular de reciclaje depende del etiquetado de proteínas defectuosas mediante ubiquitina y del consumo de ATP, la principal molécula energética de la célula. Sin embargo, el nuevo estudio revela que este proceso puede llevarse a cabo sin necesidad de ese marcaje ni de gasto energético.
Según explica José María Valpuesta, investigador del CNB-CSIC y uno de los directores del trabajo, la funcionalidad celular depende del equilibrio entre la síntesis y la degradación de proteínas, un fenómeno denominado proteostasis. “Cuando una proteína se daña, debe ser reparada o destruida. En este sistema intervienen chaperonas y cochaperonas moleculares que deciden su destino”, señala.
Un acceso directo al proteasoma
Hasta ahora, se asumía que el proteasoma —la principal maquinaria celular de degradación— requería que las proteínas defectuosas fueran marcadas con ubiquitina y posteriormente introducidas en su interior mediante un proceso impulsado por ATP. El nuevo trabajo demuestra que existe una vía alternativa mediada por la cochaperona Bag1, capaz de modificar estructuralmente el proteasoma para permitir la entrada directa de proteínas dañadas sin consumo energético.
El mecanismo involucra la acción conjunta de la chaperona Hsp70 y la cochaperona Bag1. “Hsp70 puede interactuar con distintas cochaperonas, pero cuando interviene Bag1, se evita el etiquetado con ubiquitina y las proteínas se transfieren directamente al proteasoma”, explica Jorge Cuéllar, investigador del CNB-CSIC y uno de los responsables del estudio.
Bag1 no solo actúa como intermediaria, sino que induce cambios conformacionales en el proteasoma que facilitan la degradación eficiente de proteínas. Este fenómeno redefine la comprensión de los sistemas de control de calidad celular, al demostrar que el proceso puede ser energéticamente independiente.
Posible vínculo con proteínas amiloides
Aunque los investigadores advierten que aún es pronto para determinar el alcance general del mecanismo, análisis preliminares sugieren que podría estar vinculado a la degradación de proteínas amiloides, asociadas a patologías neurodegenerativas.
Estudios previos ya habían señalado que Bag1 puede proteger a las neuronas frente a la toxicidad de ciertas proteínas, mientras que Hsp70 parece inhibir la formación de agregados amiloides. En este contexto, los científicos plantean la hipótesis de que, en condiciones de estrés celular, Bag1 podría regularse al alza para facilitar la eliminación de proteínas potencialmente tóxicas sin requerir ubiquitinación ni ATP.
Nuevas perspectivas terapéuticas
El descubrimiento abre además una vía prometedora en el ámbito farmacológico. Los investigadores sugieren que este mecanismo podría inspirar el desarrollo de nuevas terapias dirigidas, análogas a los PROTACs —fármacos diseñados para inducir la degradación selectiva de proteínas—, pero basadas en Bag1. Estos hipotéticos compuestos, denominados BagTACs, permitirían dirigir proteínas patológicas al proteasoma mediante un proceso más directo y potencialmente más eficiente.
“Si logramos diseñar moléculas que aprovechen esta vía, podríamos disponer de herramientas terapéuticas innovadoras, especialmente en cáncer, donde muchas células tumorales dependen de proteínas clave para su supervivencia”, destaca Cuéllar.
El primer firmante del estudio, Moisés Maestro, subraya la trascendencia del hallazgo: “Estamos ante un avance que no solo amplía el conocimiento básico sobre degradación proteica, sino que podría sentar las bases de una nueva generación de estrategias clínicas”.
La investigación representa un paso significativo en la biología molecular y en la comprensión de los mecanismos de mantenimiento celular, con potencial impacto en la medicina de precisión y el desarrollo de terapias avanzadas.
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