Un estudio coliderado por el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB-CSIC), centro del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) asociado al Idibaps, ha identificado un mecanismo hasta ahora desconocido del fármaco cabozantinib que podría mejorar el tratamiento del cáncer de hígado avanzado.
El trabajo, publicado en Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, demuestra que este medicamento —uno de los más utilizados frente al carcinoma hepatocelular— no solo inhibe el crecimiento tumoral, sino que activa una vía de alarma celular que facilita el ataque del sistema inmunitario contra el tumor.
Activación de una señal de peligro
El carcinoma hepatocelular, la forma más común de cáncer de hígado, presenta opciones terapéuticas limitadas en fases avanzadas, con tasas de supervivencia a cinco años de apenas 20-25 %. Aunque la inmunoterapia ha supuesto avances relevantes, no todos los pacientes responden de manera eficaz.
En este contexto, el equipo investigador descubrió que el cabozantinib, un inhibidor de tirosina quinasa, provoca alteraciones en las mitocondrias de las células tumorales en modelos de ratón. Este daño mitocondrial genera la liberación de fragmentos de ADN que son detectados como señales de peligro, activando la vía cGAS/STING, un mecanismo clave de la inmunidad innata.
Según explicó Albert Morales, investigador del IIBB-CSIC y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (Ciberehd), ese ADN mitocondrial actúa como una señal de alarma que activa defensas dentro de la propia célula tumoral.
La activación de la vía STING estimula la producción de interferones tipo I y genes proinflamatorios, lo que modifica el microambiente tumoral y favorece la movilización de células inmunitarias capaces de atacar el cáncer.
Mayor efecto al combinar tratamientos
En modelos animales, esta activación se tradujo en una mayor contención del crecimiento tumoral. Además, cuando los investigadores combinaron cabozantinib con un compuesto que potencia la misma vía en roedores, denominado DMXAA, la respuesta inmunitaria fue más intensa y la reducción del tumor más eficaz.
Aunque el DMXAA no funciona en humanos debido a diferencias biológicas entre especies, el hallazgo sirve como prueba de concepto de que potenciar la vía STING podría mejorar los resultados terapéuticos en pacientes.
Para evaluar si este mecanismo también se activa en humanos, el equipo analizó muestras de sangre de 18 pacientes tratados con cabozantinib. Detectaron cambios en proteínas asociadas a la inmunidad y al estrés mitocondrial, compatibles con la activación de esta vía defensiva, lo que sugiere que el mismo proceso podría estar ocurriendo en personas.
Hacia nuevas combinaciones terapéuticas
Los resultados abren la puerta al diseño de nuevas estrategias que combinen inhibidores de tirosina quinasa con moduladores de la vía STING, con el objetivo de potenciar la respuesta inmunitaria y mejorar el pronóstico del cáncer de hígado avanzado.
La investigación fue liderada por Albert Morales (IIBB-CSIC/Idibaps) y Anna Tutusaus (Ciberehd), con la participación de equipos del CIBER en las áreas de enfermedades hepáticas, cardiovasculares y neurodegenerativas, reforzando el carácter multidisciplinar del estudio.
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